如何寻找罕见型地中海贫血的“蛛丝马迹”？这两项筛查必不可少！

你知道吗？大约每5个广西人中，就有一个人携带地中海贫血基因。在广西，地中海贫血是名副其实的常见遗传性疾病~然而，地中海贫血也有比较罕见的类型。如何判断罕见类型的地中海贫血？

什么是地中海贫血？

地中海贫血是血红蛋白病中的一种类型，又称为珠蛋白生成障碍性贫血，是一种先天性基因缺陷导致的遗传性血液疾病。由于红细胞的主要成分血红蛋白中的珠蛋白合成障碍，而致使红细胞破坏、溶血、贫血。

地中海贫血罕见么？

1925年意大利首次报道此病，因发现于地中海地区，又称为地中海贫血或海洋性贫血。地中海贫血有一定的地域性，地中海沿岸及东南亚地区为其高发区。在我国，该病高发于长江以南地区如广西、广东、福建、海南、四川、云南等，长江以北少见。因此该病在高发地区并不罕见，属于比较常见的罕见病。我们广西地中海贫血的携带率高达24%左右，是名副其实的常见遗传性疾病。

什么是基因的罕见型突变？

罕见型突变，之所以说是罕见，简单来说就是十分少见的突变类型！甚至都没机会发现！

以地中海贫血为例：迄今发现的地中海贫血基因突变达数百种，比较常见的有百来种，绝大多地中海贫血突变非常少见。不同的人群（种族）携带的地中海贫血突变位点也不同，比如在我国南方常见的地中海贫血突变类型对于地中海地区人群来说就很少见，属于罕见的类型，反之亦然。我国南方地区常见或比较常见的地中海贫血突变类型有二十多种，包括了南方人群中地中海贫血突变类型的95%以上，因此为了更有效地进行地中海贫血的诊断，以解决绝大多数问题为导向，目前我国所设计的常规的α地中海贫血及β地中海贫血基因检测方法及试剂仅纳入了常见的二十多种突变类型。也就是说，如果你是携带了这二十多种地中海贫血突变类型以外的类型，用目前常规的基因检测方法是没办法检测出来的。

世界其他地区和我国人群中

常见的地中海贫血类型

（医学遗传与产前诊断中心实验室供图）

部分少见及罕见的地中海贫血基因类型

（医学遗传与产前诊断中心实验室供图）

如何诊断罕见类型的地贫？

开篇我们说过，地中海贫血属于血红蛋白病的一种，所以血红蛋白电泳检测被列为地中海贫血的初筛手段之一。血红蛋白电泳将正常血红蛋白与异常血红蛋白进行区分，但由于这种方式不能明确基因突变的位点，所以只能作为地中海贫血辅助诊断的方法。

而地中海贫血在临床上又有另外一种特征：小细胞低色素贫血。这个特征可以通过血常规检查发现。因此我们把血红蛋白电泳+血常规作为地中海贫血的初筛手段。

当患者初筛结果为阳性时，将建议患者进行地中海贫血基因检测。当地中海贫血初筛与常规地中海贫血基因检测结果出现矛盾冲突时（初筛阳性但基因检测阴性，或基因检测结果与初筛结果不能相互解释），将建议患者进行遗传咨询分析，同时运用特殊的检测手段，有时会发现少见的地中海贫血基因突变。

举两个例子

（1）2岁患儿血红蛋白电泳筛查结果与常规基因诊断有冲突怀孕初筛地中海贫血异常，最终发现患儿患罕见类型地贫

我院门诊曾接诊过一名患有中度贫血的2岁患儿。他地中海贫血初筛结果为阳性，常规地中海贫血基因检测诊断东南亚缺失携带者（基因型表述——SEA/αα）。不过，在他的地中海贫血初步筛查中血红蛋白电泳显示有血红蛋白H带和血红蛋白Bart’s带，符合血红蛋白H病的电泳表现。

血红蛋白电泳图 医学遗传与产前诊断中心实验室供图

接诊医生发现，该患儿的血红蛋白电泳筛查结果与常规基因有冲突。经过遗传咨询及进一步的基因检测，原来患儿的妈妈是东南亚缺失——SEA/αα携带者，但爸爸却携带了罕见类型的CD90-93缺失突变。孩子不幸全部遗传了父母亲的突变位点，是血红蛋白H病患者。后来，这位患儿的妈妈再孕，产前诊断发现：胎儿同样遗传了父母亲的东南亚缺失和CD90-93缺失，为血红蛋白H病患者怀孕初筛地中海贫血异常，于是终止妊娠。

（2）孕妇血红蛋白电泳筛查结果与常规基因诊断不相应证，最终发现其患罕见类型地贫

一名33岁妊娠妇女地中海贫血初筛血常规结果正常，血红蛋白电泳出现异常血红蛋白Q-带，但常规地中海贫血基因检测诊断α地贫4.2缺失杂合子（基因型表述-α4.2/αα）。这也是属于血红蛋白电泳筛查结果与常规基因诊断不能相互应证的情况。

经遗传咨询分析，进一步送检特殊的地中海贫血基因检测，显示这位孕妇连锁遗传了异常血红蛋白Q- 和α地中海贫血的4.2缺失（基因型表述-αQ- -4.2/αα）。

以上两个例子都说明了目前常规地中海贫血基因检测方法，不一定能够把所有的地中海贫血基因都检测出来！

罕见型基因突变会露出哪些“蛛丝马迹”？

遇到这些情况，你就要注意啦！

1.地贫筛查（血常规和/或血红蛋白电泳分析）为阳性，但常规基因检测结果阴性；

2.地贫筛查（血常规和/或血红蛋白电泳分析）与常规基因检测结果相矛盾；

3.常规基因检测出现异常情况：比如出现弱显影，条带变深。

看到这里

希望各位小伙伴明白，要想准确进行地贫基因诊断，血常规和血红蛋白电泳的筛查必！不！可！少！同时，经过遗传咨询分析，再充分结合筛查及诊断结果，才有可能找到罕见地中海贫血的“蛛丝马迹”！（医学遗传与产前诊断中心 李友琼 田矛/文）